Zusammenfassung:

Unser Darm steht in regelmäßigem Kontakt mit unserem Gehirn, um z.B Hunger und Sättigungsgefühl zu vermitteln. Aktuelle Forschungsergebnisse belegen zudem, dass diese Interaktion für mehr als nur Nahrungszufuhr relevant ist und durch sogenannte Neurotransmitter vermittelt wird. Die Ausschüttung dieser Neurotransmitter wird durch Nahrungszufuhr ausgelöst, weshalb der Einfluss des Mikrobioms auf diese Prozesse ebenfalls untersucht wird. Tatsächlich belegen diverse Studien an Nagern, aber auch erste Studien am Menschen, dass man durch Gabe einiger Neurotransmitter oder durch Manipulation des Mikrobioms, eine Reduktion von Angstzuständen und Depression erreichen kann. Ausführliche klinische Studien zu diesen Themen existieren zwar noch nicht aber die bisherigen Befunde sind durchaus vielversprechend genug, um an der Entwicklung solcher sogenannter Psychobiotika weiterzuarbeiten. Ein solches Produkt wird aber vermutlich eine individuell zusammengestellte Mischung aus probiotischen Kulturen enthalten, denn es ist nahezu unmöglich eine Zusammensetzung zu finden die für jeden Menschen perfekt passt.
Bis dahin bleibt das probiotische Angebot auf dem Markt auf die Regeneration der Darmflora für eine gesunde Verdauung und Ernährung beschränkt.  

1. Das Mikrobiom und ihre vielen Funktionen

Im Artikel „Das Mikrobiom – Die Gesamtheit aller Bakterien in unserem Körper“ wird bereits beschrieben, inwiefern die Bakterien in unserem Darm Einfluss auf unsere Nahrungsaufnahme und damit auch auf die Entwicklung von Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes und Herz-/Kreislauferkrankungen haben. Hierbei ist es auf gewisse Weise einfach nachzuvollziehen, wie das Eine (Hohe Nahrungsaufnahme) mit dem Anderen (Adipositas) zusammenhängt. Auch der Zusammenhang von Adipositas und den Folgeerkrankungen wie Diabetes und Herz-/Kreislauferkrankungen liegt nahe und wurde bereits intensiv erforscht.
Dieser Artikel befasst sich nun mit einem anderen Zusammenhang, der einem normalerweise nicht zuerst in den Sinn kommt: Dem Einfluss des Mikrobioms auf unsere Psyche und wie man möglicherweise die Therapie von Depression, Angstzuständen, Autismus und anderen psychischen Erkrankungen entsprechend anpassen kann. 

2. Der Dialog zwischen Darm und Gehirn

Logischerweise haben die Bakterien im Darm keinerlei direkten Kontakt mit unserem Gehirn. Wie aber kann es dann zu einer solchen Beeinflussung kommen? Die Antwort liegt wieder einmal bei den Proteinen, genau genommen bei (Peptid-) Hormonen. Heutzutage sind mehr als 20 Signalmoleküle bekannt, die im Darm erzeugt werden und endokrine und metabolische Funktionen erfüllen, unter anderem auch im Gehirn (1, 2). Die naheliegendsten Funktionen dieser Interaktion sind Übelkeit und Erbrechen und das Sättigungsgefühl. Umgekehrt können auch mentale Belastungen wie Stress, Angst und Schmerzen die Darmtätigkeit beeinflussen, ein Zustand den vermutlich viele schon bei stressigen Situationen wie bevorstehenden Prüfungen erlebt haben, wenn man ganz plötzlich noch mal schnell auf Toilette muss.
Bereits 1902 wurde ein Hormon entdeckt (Sekretin), das im direkten Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme produziert wurde und großen Einfluss auf die Verdauung hat (2). Einige Jahrzehnte später, 1928, entdeckte man Cholecystokinin (CCK) und einige weitere Hormone, die man ebenfalls ausschließlich der Funktion des Darms zuordnete. Erst 1973 entdeckte man, dass CCK auch im Gehirn produziert wird und man durch Gabe von CCK in Mäusen auch eine Reaktion im Gehirn auslöst und dadurch den Appetit der Tiere verringern kann. Weitere 7 Jahre später (1980) konnte gezeigt werden, dass Neurone Rezeptoren für CCK auf ihrer Oberfläche besitzen, sodass ein erster Beleg dafür vorlag, dass grundsätzlich ein Dialog zwischen Gehirn und Darm möglich ist (2).

Aber erst in den letzten 15 Jahren stellte man nach und nach fest, dass sich diese Interaktion nicht nur auf die Nahrungszufuhr alleine bezieht. Zum einen können Hormone produziert werden ohne das Nahrung aufgenommen wird, beispielsweise Ghrelin, Orexin-A und andere Hormone und zum anderen wurden Beweise dafür gefunden, dass diese Hormone uns Menschen auch auf höherer Ebene beeinflussen können (3-5). Hierzu interagieren diverse Hormone miteinander und beeinflussen sich gegenseitig. Beispielsweise führt eine regelmäßige energiereiche Ernährung irgendwann zu Übergewicht, was die Produktion der im Darm hergestellten Hormone beeinflusst und im Gehirn einen Belohnungseffekt auslöst, was wiederrum zu psychologischen Erkrankungen führen kann, wie z.B. zu Depressionen, sollte ein solcher Belohnungseffekt irgendwann ausbleiben. Ein Beispiel welches ebenfalls viele von uns sicherlich schon einmal erlebt haben ist das Gefühl, nach dem Mittagessen etwas Süßes essen zu wollen/müssen. Bleibt dies aus, hat man das Gefühl es fehlt etwas und man wird potentiell unkonzentriert oder schlechter gelaunt. Abbildung 1 zeigt eine Übersicht über die konkrete Abfolge eines solchen Zusammenhangs, wie sie heutzutage als belegt gilt.

Hauptkommunikationswege zwischen Mikrobiota, Darm und Gehirn Abbildung aus (1).

Grundsätzlich fast diese Abbildung zusammen, dass die Nahrung im Darm (Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren) unter anderem durch spezielle Zellen aufgenommen werden, die wir im nächsten Kapitel näher betrachten. Dadurch werden die beschriebenen Neurotransmitter freigesetzt und können sich im gesamten Körper verteilen aber auch an spezielle Rezeptoren auf Nervensträngen, die zum Gehirn führen, binden. Es würde zu weit führen alle bis dato identifizierten Neurotransmitter und ihre vielfältigen Effekte auf verschiedene Aspekte unseres Körpers aufzulisten und zu erklären. In den folgenden Abschnitten werden wir uns deshalb auf die psychologischen Effekte fokussieren und immunologische und metabolische Effekte außen vorlassen. 

3. Enteroendokrine Zellen des Darms und ihre Funktion

Die Quelle für die Signalmoleküle des Darms sind sogenannte enteroendokrine Zellen (EEC), die ca. 1% der Oberfläche des Darms ausmachen (1). Die meisten Signalmoleküle werden produziert, nachdem Nahrung aufgenommen wurde (insbesondere bei Kohlenhydraten und Fetten). Durch EEC hergestellte bekannte Hormone sind Endorphin, Insulin, Glucagon und Somatostatin, um nur die Bekanntesten zu nennen. Für einige dieser Peptidhormone konnte bereits eine Relevanz für die Entwicklung von Depressionen und Angstzuständen nachgewiesen werden. Hierzu gehören Ghrelin, CCK, GLP-1 und PYY, auf die später noch detaillierter eingegangen werden wird. Anhand der produzierten Signalmoleküle lassen sich die EECs verschiedenen Gruppen zuordnen, die sich auch lokal unterscheiden. D.h. in verschiedenen Bereichen des Magen-Darm-Trakts werden unterschiedliche Hormone von unterschiedlichen EECs hergestellt (siehe Abbildung 2). 

Abb. 2: Übersicht über den Herstellungsort von vier der wichtigsten Botenstoffen des Magen-Darm-Traktes die im Zusammenhang mit Angstzuständen und Depressionen stehen.

Während im Magen (stomach) vor allem Ghrelin produziert wird, fehlt es ab dem Dünndarm (small intestine) komplett und wird durch CCK und GLP-1 ersetzt. Im Übergangsbereich zum Dickdarm (colon) beginnt dann die Produktion von PYY und CCK verschwindet. Abbildung aus (1).
Die im Darm produzierten Hormone wandern anschließend durch die Membran des Darms in das umliegende Gewebe, wo sie sensorische Nerven stimulieren und erreichen über den Blutkreislauf auch das Gehirn. Ist dieses System des Darm-Gehirn Dialogs gestört, können Verdauungsstörungen bzw. psychische Störungen die Folge sein.
Es konnte nachgewiesen werden, dass die Bakterien des Darms wiederrum Botenstoffe herstellen die in der Lage sind eben diese EECs zu manipulieren und dadurch indirekt die Produktion von relevanten Hormonen beeinflussen können, was sich auch auf die Psyche auswirken kann (6, 7). In Tiermodellen mit depressiven Ratten (ausgelöst durch Isolation und anderen ethisch fraglichen Methoden) konnte nachgewiesen werden, dass sich die Mikrobiota in Richtung der Gattung Bacteroidetes verschiebt und die Firmicutes verdrängt (8). Entsprechende Analysen von Stuhlproben depressiver Patienten konnte hier zwar keine entsprechende eindeutige Verschiebung feststellen aber es ist unumstritten, dass durch psychologische Probleme auch die Verdauung und der Darm selbst beeinträchtigt werden, mit Symptomen wie z.B. Verstopfung und Appetitlosigkeit.
Da bekannt ist, dass sich Darm und Gehirn über identische Neurotransmitter „unterhalten“ und psychische Probleme den Darm beeinflussen, liegt also auf der Hand, dass es auch andersherum funktionieren sollte.

4. Ist es möglich psychologische Erkrankungen über die Mikrobiota zu regulieren?

Die in Abbildung 2 beschriebenen Neurotransmitter Ghrelin, CCK, GLP-1 und PYY sind die am intensivsten untersuchten Substanzen im Zusammenhang mit psychologischen Erkrankungen jeder Art.

PYY gehört zu einer Familie von Neurotransmittern mit ähnlicher biochemischer Struktur, die als Y-Familie bezeichnet werden. Manche, wie PYY, werden vor allem im Darm hergestellt, andere vor allem im Gehirn (NPY). Beide binden aber an ähnliche Rezeptoren und können ähnliche Funktionen auslösen (1). Für NPY wurde bereits eine direkte Verbindung zur Entwicklung von Depression und Angstzuständen nachgewiesen, da es ausgleichend auf unser Gehirn wirkt. Eine erhöhte Produktion von NPY/PYY könnte somit positiv auf solche Probleme einwirken. Faszinierenderweise konnte an Studien mit Ratten durch Gabe von Probiotika (Bifidobacterium bifidum) ein Anstieg der Produktion von PYY im Darm nachgewiesen werden (9). Ein ähnlicher Ansatz am Menschen mit Bifidobacterium animalis, Lactobacillus reuteri, und Lacobacillus plantarum lieferten dagegen leider keine schlüssigen, signifikanten Ergebnisse (10). Aufgrund der Unterschiede in der Darmmikrobiota zwischen Menschen und Ratte und der Tatsache, dass wir Menschen uns auch untereinander vollkommen anders ernähren, ist das aber im Grunde keine große Überraschung. Es gibt schlicht keine Pille die bei jedem wirkt.
GLP-1 wird durch Nahrungszufuhr ausgeschüttet und ist wichtig bei der Regulation unseres Zuckerhaushaltes, durch Stimulation der Ausschüttung von Insulin. Interessanterweise haben Diabetes Patienten, also Menschen mit einem dysfunktionalen Zuckerhaushalt, eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit an Depressionen zu erkranken als normale Menschen (11, 12). Die Gabe von GLP-1 Agonisten, also Substanzen die wie GLP-1 wirken, aber künstlich erzeugt wurden, konnte bei Versuchen an Mäusen sowohl die Insulinproduktion anregen als auch depressive Angstzustände der Tiere verringern (13). Die Gabe von Bifidobacterium animalis und Bifidobacterium bifidum erhöhte in Nagern die Produktion von GLP-1 (9, 14) und eine vergleichbare Studie mit Bifidobacterium animalis, Lactobacillus reuteri, und Lacobacillus plantarum in gesunden menschlichen Probanden erhöhte die GLP-1 Menge im Blutplasma (10).

Über CCK wurde bisher nur wenig in Bezug auf die Psyche des Menschen entdeckt. In Tierversuchen konnte aber auch hier ein Zusammenhang zwischen Angstzuständen und der Produktion von weniger CCK gezeigt werden, wenn auch auf sehr künstliche Weise (Durchtrennung des Vagusnervs oder Infektion mit dem Parasiten Giardia). Auch ein Zusammenhang zwischen Mikrobiota und erhöhter CCK Produktion ist noch nicht belegt aber die Forschungen hierzu laufen.

Ghrelin dagegen ist ein sehr intensiv untersuchter Neurotransmitter mit gut belegtem Einfluss auf Stress, Angstzustände und Depression (15-18). Die zugrundeliegenden Mechanismen sind zu komplex um sie hier aufzuführen. Kurz gesagt kann Ghrelin an verschiedenen Stellen im Körper hergestellt werden und vermittelt neben dem Hungergefühl (Hunger= hohe Ghrelinproduktion) auch die Abgabe von diversen weiteren Neurotransmittern wie NPY (siehe oben), GABA (Gamma Aminobuttersäure, ein sehr wichtiger Botenstoff) und anderen. Durch Nahrungsaufnahme wird die Ghrelin-Produktion gedrosselt. Wie entstand aber nun die Verbindung zu psychologischen Effekten? Abgesehen von den weiteren Neurotransmittern die durch Ghrelin produziert werden, fand man an Tierversuchen heraus, dass Tiere selbst in den stressigsten Situationen nach Futter suchen, wenn sie hungrig sind (und viel Ghrelin im Blut haben). Mäuse, bei denen die Produktion von Ghrelin nicht möglich war, konnten ihre Ängste im Vergleich dazu nicht überwinden und verhungerten. Wissenschaftler schlossen daraus, dass Ghrelinproduktion eine Überlebensstrategie ist, Angst zu überwinden (15, 17, 18). Eine Theorie die auch auf uns Menschen anwendbar sein könnte. In Nagern und dem Menschen konnte zudem gezeigt werden, dass Bifidobakterium und Lactobacillus Spezies negativ mit der Ghrelin Produktion korrelieren. D.h. je mehr dieser Spezies gefunden wurden, desto weniger Ghrelin wurde produziert. 

5. Psychobiotika als Therapie der Zukunft?

Der Begriff Psychobiotika umfasst sowohl die Gabe von Pre- und Probiotika als auch das Beeinflussen der eigenen Mikrobiota durch eine entsprechende Lebensweise (Sport, Ernährung). Während es mittlerweile unstrittig ist, dass man über Mikrobiota seinen Energiehaushalt und diverse Folgeerkrankungen wie Diabetes, Übergewicht etc. beeinflussen kann, fehlen noch ausreichend fundierte Erkenntnisse hierzu im Bereich der psychologischen Intervention. Die in den anderen Kapiteln aufgeführten Studien sind vornehmlich kleinere Studien mit ausgewählten Populationen und stellen keinen Schnitt durch die Gesellschaft dar. Die Gabe von Lactobacillus casei konnte so z.B. bei Studenten in Stresssituation die Menge an Cortisol (Stresshormon) im Blut verringern, aber nur bei denjenigen die grundsätzlich höhere Cortisolwerte aufwiesen. Anders gesagt: Nur die sehr stark gestressten Studenten wurden ruhiger (19). Ähnliche Studien mit Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidopilus, Brevibacillus brevis, Brevibacterium casei, Bifidobacterium salivarius, und Lactococcus lactis führten zu vergleichbaren Ergebnissen: weniger Cortisol im Blut und eine ausgeglichenere Lebensweise (20, 21).

Bis dato gibt es allerdings noch keine medizinisch akzeptierte Methode, die die im vorherigen Kapitel beschriebenen Neurotransmitter aktivieren. Es wird allerdings intensiv erforscht, sodass es in Zukunft potentiell persönlich auf den eigenen Bedarf zugeschnittene Pre-/Probiotische Mittel geben könnte, um Angstzustände und andere psychologische Erkrankungen zu behandeln, ohne sofort die psychopharmakologische Keule einzusetzen. Bis dahin bleiben die aktuellen Angebote beschränkt auf die Regeneration der Darmflora nach Antibiotikatherapien oder als Ergänzung zu einer Nahrungsumstellung. 

Literaturverzeichnis

1. G. Lach, H. Schellekens, T. G. Dinan, J. F. Cryan, Anxiety, Depression, and the Microbiome: A Role for Gut Peptides. Neurotherapeutics 15, 36-59 (2018).

2. G. J. Dockray, Gastrointestinal hormones and the dialogue between gut and brain. J Physiol 592, 2927-2941 (2014).

3. G. Burdyga, A. Varro, R. Dimaline, D. G. Thompson, G. J. Dockray, Ghrelin receptors in rat and human nodose ganglia: putative role in regulating CB-1 and MCH receptor abundance. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290, G1289-1297 (2006).

4. Y. Date et al., The role of the gastric afferent vagal nerve in ghrelin-induced feeding and growth hormone secretion in rats. Gastroenterology 123, 1120-1128 (2002).

5. M. Kojima et al., Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 402, 656-660 (1999).

6. P. D. Cani, A. Everard, T. Duparc, Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Curr Opin Pharmacol 13, 935-940 (2013).

7. G. J. Dockray, Enteroendocrine cell signalling via the vagus nerve. Curr Opin Pharmacol 13, 954-958 (2013).

8. M. T. Bailey et al., Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation. Brain Behav Immun 25, 397-407 (2011).

9. K. B. Hong et al., Evaluation of Prebiotic Effects of High-Purity Galactooligosaccharides in vitro and in vivo. Food Technol Biotechnol 54, 156-163 (2016).

10. A. Nilsson, E. Johansson-Boll, J. Sandberg, I. Bjorck, Gut microbiota mediated benefits of barley kernel products on metabolism, gut hormones, and inflammatory markers as affected by co-ingestion of commercially available probiotics: a randomized controlled study in healthy subjects. Clin Nutr ESPEN 15, 49-56 (2016).

11. R. J. Anderson, K. E. Freedland, R. E. Clouse, P. J. Lustman, The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 24, 1069-1078 (2001).

12. M. M. Collins, P. Corcoran, I. J. Perry, Anxiety and depression symptoms in patients with diabetes. Diabet Med 26, 153-161 (2009).

13. I. Komsuoglu Celikyurt et al., Exenatide treatment exerts anxiolytic- and antidepressant-like effects and reverses neuropathy in a mouse model of type-2 diabetes. Med Sci Monit Basic Res 20, 112-117 (2014).

14. R. Aoki et al., A proliferative probiotic Bifidobacterium strain in the gut ameliorates progression of metabolic disorders via microbiota modulation and acetate elevation. Sci Rep 7, 43522 (2017).

15. H. J. Huang et al., Ghrelin alleviates anxiety- and depression-like behaviors induced by chronic unpredictable mild stress in rodents. Behav Brain Res 326, 33-43 (2017).

16. M. Nakazato et al., A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 409, 194-198 (2001).

17. H. Schellekens, B. C. Finger, T. G. Dinan, J. F. Cryan, Ghrelin signalling and obesity: at the interface of stress, mood and food reward. Pharmacol Ther 135, 316-326 (2012).

18. S. J. Spencer et al., Ghrelin regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and restricts anxiety after acute stress. Biol Psychiatry 72, 457-465 (2012).

19. A. Kato-Kataoka et al., Fermented Milk Containing Lactobacillus casei Strain Shirota Preserves the Diversity of the Gut Microbiota and Relieves Abdominal Dysfunction in Healthy Medical Students Exposed to Academic Stress. Appl Environ Microbiol 82, 3649-3658 (2016).

20. M. Messaoudi et al., Beneficial psychological effects of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in healthy human volunteers. Gut Microbes 2, 256-261 (2011).

21. L. Steenbergen, R. Sellaro, S. van Hemert, J. A. Bosch, L. S. Colzato, A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun 48, 258-264 (2015).